Maintenant âgé de 15 ans, Ben Tennyson a finalement retiré l'Omnitrix et repris une vie normale, la plupart ayant oublié l'existence de ses pouvoirs passés. Mais un jour, son grand-père Max disparaît mystérieusement alors qu'il enquêtait sur de nouveaux extraterrestres venus sur Terre, les DNAliens. Inquiet pour lui, Ben décide d'enfiler à nouveau l'Omnitrix.Rapidement, il découvre que la nouvelle race d'extra-terrestres sur laquelle Max enquétait, les Commandants Suprêmes, organisent une invasion de masse pour anéantir l'espèce humaine (et par extension toutes les autres races de la galaxie). Ben est alors conduit à former avec sa cousine Gwen et son ancien ennemi Kevin une équipe pour faire face à cette invasion sans précédente.