Suite à un gigantesque séisme qui a détruit une grande partie de Tokyo, une jeune femme a été découverte à l'épicentre, vivante et portant un bébé, mais totalement amnésique.
Six ans après, la jeune femme, qui a pris le nom d'Amaha Masane, revient à Tokyo, avec l'enfant supposée être sa fille, Rihoko.
Mais elles sont suivies par une agence gouvernementale, l'Agence Enfance Bien-Être, qui estime Masane incapable de s'occuper de Rihoko malgré l'immense amour qui les lie.
Masane s'avère être porteuse d'un étrange bracelet, la Witchblade, qui la transforme en possédée assoiffée de combat.
Engagée par la société Douji, elle apprend à lutter contre les X-cons et les I-weapons, qui sont des machines de guerre, mais aussi contre les Sœurs, des femmes génétiquement triées sur le volet, porteuses des Cloneblade, des copies artificielles de la Witchblade.
Elle doit également apprendre à maitriser son pouvoir, car la puissance de la Witchblade est telle qu'elle détruit sa porteuse.