Guillaume Musso commence à écrire alors qu’il est étudiant. À l’âge de 19 ans, fasciné par les États-Unis, il séjourne quelques mois à New York où il travaille comme vendeur de crèmes glacées.

En rentrant des États-Unis, il passe une licence de sciences économiques à l'Université de Nice, poursuit ses études à Montpellier et passe le CAPES de sciences économiques et sociales. De 1999 à 2003, il est professeur de sciences économiques et sociales au lycée Erckmann-Chatrian de Phalsbourg et formateur à l’IUFM de Lorraine. En septembre 2003, il intègre le Centre international de Valbonne où il enseignera pendant cinq ans.

En mai 2001 paraît son premier roman, Skidamarink, un thriller en forme de jeu de piste débutant par le vol de La Joconde au musée du Louvre.

Après un grave accident de voiture, Guillaume Musso imagine en 2004 l’histoire d’un enfant revenu de la mort : Et après... ; le roman se vend à plus d’un million d’exemplaires et est traduit dans une vingtaine de langues. Le film Et après tiré du roman sort sur les écrans le 14 janvier 2009, sous la direction de Gilles Bourdos, avec John Malkovich, Romain Duris et Evangeline Lilly. Puis viennent Sauve-moi (2005), Seras-tu là (2006), Parce que je t’aime (2007) et Je reviens te chercher (2008), Que serais-je sans toi ? (2009), La Fille de papier (2010), L'Appel de l'ange (2011) et " 7 ans après... " (2012). Avec 1 567 500 exemplaires vendus en 2011, Guillaume Musso devient le romancier français le plus vendu. Ses livres sont traduits dans 34 langues et les ventes totales de ses romans dépassent les 10 millions d’exemplaires. Presque toutes ses histoires ont fait l’objet – ou sont en cours – d’adaptation cinématographique.

En octobre 2009, succédant à Philippe Claudel, Daniel Picouly, François Morel, Daniel Pennac et Éric-Emmanuel Schmitt, il est l’auteur de la « dictée d’ELA », donnant le coup d’envoi de la campagne annuelle « Mets tes baskets et bats la maladie » pour lutter contre les leucodystrophies.
En 2012, il est nommé Chevalier de l'Ordre des arts et lettres.