Nick Frost s'est lancé tout d'abord à la télévision tout à fait par hasard lorsque son colocataire Simon Pegg lui offre un rôle dans la sitcom britannique Spaced dont il est scénariste. Très vite il devient un acteur fort apprécié sur la scène britannique, et retrouvera son comparse sur grand écran dans Shaun of the Dead réalisé par Edgar Wright en 2004. Cette "comédie romantique avec zombis" connaît un succès international lançant l'idée d'un nouveau projet en compagnie de Simon et Edgar en 2007 dans Hot Fuzz, où il incarne un policier du tranquille village de Sandford.

Le 27 janvier 2009, débute le tournage en capture de mouvement de l'adaptation cinématographique de Tintin par Steven Spielberg, Les Aventures de Tintin : Le Secret de La Licorne. Nick et son "coéquipier" Simon Pegg y incarnent Dupont et Dupond.

Il co-écrit et joue ensuite avec Simon Pegg dans le film Paul de Greg Mottola.