Mackenzie Rosman est née le 28 décembre 1989 à Charleston, en Caroline du Sud. Ses parents ont divorcé lorsqu'elle avait 5 ans, et elle ne connaît pratiquement pas son vrai père. Sa mère, son petit frère et elle, ont alors déménagé pour Los Angeles. Elle a ensuite vécu avec sa mère Donna, son beau-père Randy qu'elle adore, sa demi-sœur Katelyn (1986-2008) qui était atteinte de la mucoviscidose et y a succombé, et son petit frère Chandler (1992) à Santa Clarita en Californie. Mackenzie est d'origine indienne (Cherokee) par son père Lewis, qui ne vit plus avec elle depuis longtemps.
Ce fut sa mère qui, encouragée par un ami, signa avec une agence artistique. Ensuite, Mack décrocha quelques tournages pour des publicités telles que "Hot Dog Pimente" de Hormel, "Tuft's Health Care" à Boston, et un petit film publicitaire pour la marque de chaussures "Nike". Le personnage de Ruthie Camden fut son premier rôle. Elle s'est faite remarquer par les producteurs en allant serrer la main de tout le monde pour se présenter lors du casting.
Elle a joué dans "Gideon" (1999) où elle joue la petite Molly MacLemore, et dans le film "Getting Away with Murder: The JonBenet Ramsey Mystery" (2000) où elle est la personnage principale (JonBenet Ramsey). Elle ne sait pas ce qu'est devenu ce film car il n'est jamais passé à la télévision.
En 2008, elle a fait son retour en cinéma en tournant de deux films : Proud American, Edgar Allan Poe's Ligeia. Son dernier film s'intitule Fading Of The Cries et est sorti en 2010.