Sophia Anna Bush est la fille unique de Charles et Maureen Bush. Sophia a passé ses années de lycée à Westridge School for Girls qui est une petite école privée n'acceptant que des filles. Sophia participait aux activités extra-scolaires comme le volleyball ou le théâtre, qui par la suite, deviendra l'une de ses passions. Sophia débute sa carrière de comédienne sur la scène de son lycée. Elle n'a aucun lien de parenté avec la Famille de George Bush.
C'est au cours de sa dernière année, en 2000, que Sophia est devenue The Pasadena Rose Queen (Reine des Roses de Pasadena). C'est grâce à cette récompense que Sophia se fait remarquer. Afin de continuer dans ses études, elle est ensuite allée à l'USC (University of Southern California) pour étudier le journalisme. Durant sa troisième année d’études, elle devient membre de Kappa Kappa Gamma. En 2003, elle apparait en tant que personnages secondaires dans deux séries-télévisées Nip/Tuck le temps de 3 épisodes [103-106-107] dans le rôle de Ridley et Sabrina, l'apprentie sorcière où elle a joué le rôle de Makenzie.
Toujours en 2003, le grand public la découvre dans Les frères Scott laissant ainsi ses études à l'USC. Direction la ville de Wilmington, en Caroline du Nord avec toute l'équipe de Les Frères Scott. Sophia laisse alors sa famille et ses amis à Pasadena, la ville où elle a été élevée.
Côté cinéma, elle devait à l'origine interpréter le rôle de Kate Brewster dans Terminator 3 : Le Soulèvement des machines en 2002 mais après avoir travaillé quelques jours sur le plateau, les producteurs l'ont jugé trop jeune pour interpréter ce rôle qui a été joué finalement par Claire Danes. Sophia apparait dans quelques second rôles entre 2002 et 2005 tel que Van Wilder, Point of origin, Learning Curves et Supercross, avant d'être en tête d'affiche du film John Tucker doit mourir aux côtés de Brittany Snow, Arielle Kebbel, Ashanti et de Jesse Metcalfe en 2006. S'ensuit également Stay Alive en 2006 au côté de Frankie Muniz ou encore Jon Foster. Puis en 2007, Sophia joue dans The Hitcher, une film mélant action à horreur où elle interprète Grace Andrews la petite amie du personnage principal joué par Zachary Knighton.