Acteur abonné aux seconds rôles, Hector Helizondo est surtout connu pour être un disciple de longue date de Gary Marshall le réalisateur de Pretty Woman et donc un collègue aguerri de Julia Roberts et Richard Gere. On le découvre dans les années 70's dans quelques téléfilms puis il apparaît dans quelques séries comme Kojak, Colombo... En 1980 il joue les seconds rôles dans le cultissime American Gigolo qui va révéler Richard Gere et amorcer une collaboration de longue date. Hector va cumuler les rôles de séries B sans grand intérêt jusqu'en 1989 où il va jouer dans le film fantastique Leviathan puis arrive l'année 1990 et Pretty Woman où son rôle de directeur d'hôtel attentionné va retenir l'attention de tous les spectateurs du monde entier aux côtés de Julia Roberts. En 1991, il passe d'une comédie romantique à une autre avec Frankie et Johnny avec Al Pacino et Michelle Pfeiffer.
En 1994, Hector caracole dans Le flic de Beverly Hills 3 face à Eddie Murphy. Des rôles et années plus tard, Hector revient dans Just Married avec le duo Gere / Roberts puis continue son rôle dans la série Chicago Hope de Dr Phillip Watters pendant 6 ans jusqu'en 2000. En 2001, Hector donne la réplique à la craquante Anne Hathaway et à Patrick Flueger dans Princesse malgré elle puis il joue dans la comédie How High. Hector va également participer à plusieurs épisodes de séries tv comme FBI : portés Disparus avec Anthony La Paglia puis jouer dans Un mariage de Princesse la suite de Princesse malgré elle toujours avec Anne Hathaway. En 2007, Hector revient à la série TV avec son rôle de Mr Torres, le père de Callie (Sara Ramirez) dans Grey's Anatomy saison 3. Rôle qu'il reprend la même année dans le spin-off de la série avec Kate Walsh pour ABC.