En 2000, Virginie participe, aux côtés de Patrick Ridremont, son ancien époux, à l'émission Night Shop pour une courte séquence humoristique pour la chaîne Canal+ Belgique.
Sa carrière de comédienne se poursuit avec les films d'animations Garfield le film, en 2004, et Garfield 2 en 2006 pour le personnage de Liz Wilson, dont la voix originale était celle de Jennifer Love Hewitt. Elle tourne ensuite dans le court métrage Africains poids moyens, film belgo-congolais de Daniel Cattier présenté l'année suivante au 15e Festival du Cinéma Africain.
En 2005, Virginie fait le doublage de Piper dans le film d'animation Robots. Elle joue ensuite dans une pièce de théâtre en Belgique, Pour ses beaux yeux de René de Obaldia, au théâtre Valette.
En 2006, Virginie Efira tourne une fiction de cinquante-deux minutes pour la chaîne et le téléfilm Un amour de fantôme aux côtés de Bruno Putzulu. Elle interprète également l'épouse de Bohort dans la série française Kaamelott.
En 2007, elle endosse son propre rôle dans la série Off Prime, avec Alban Lenoir, Simon Astier et Elise Otzenberger, série réalisée par Bruno Solo et Stéphane Kopecky. Deux saisons seront tournées.
En 2010, elle obtient son premier succès au cinéma avec L'amour c'est mieux à deux, avec notamment Manu Payet et Clovis Cornillac. Nouvelle comédie romantique l'année suivante La chance de ma vie.