Née le 29 août 1971 à Sarasota, Floride (Etats-Unis)

Parallèlement à une carrière de mannequin qu'elle entame dès l'âge de 15 ans, Carla Gugino suit des cours de comédie. Après des débuts dans diverses séries à succès comme Madame est servie, Alf et Code Quantum, elle fait ses premiers pas sur grand écran dans la comédie Troop Beverly Hills en 1989. Alternant seconds rôles (Welcome home, Roxy Carmichael (1990), Blessures secrètes (1993), Miami Rhapsody (1995), Michael (1996)) et premiers rôles dans des productions plus modestes (Son in law (1993), Lovelife (1997)), elle continue à s'illustrer dans des téléfilms et séries comme Spin City et Chicago Hope.

En 1998, le grand public la découvre dans Snake eyes de Brian De Palma, thriller dans lequel elle incarne un témoin-clé, puis dans le polar Judas Kiss de Sebastian Gutierrez, qu'elle coproduit. Lancée sur la voie du succès, elle accompagne le tandem Antonio Banderas / Robert Rodriguez dans les trois volets de la saga familiale Spy Kids. Partenaire de Jet Li dans le film de science-fiction The One (2001), on la retrouve également au casting du torride Centre du monde (2001) de Wayne Wang. Côté télévision, elle incarne l'héroïne de la série policière Karen Sisco.

En 2005, la belle fait à nouveau parler d'elle grâce à sa surprenante prestation dénudée dans l'adaptation du comic book Sin City. Et l'année suivante, elle incarne la compagne de Ben Stiller dans la comédie fantastique La Nuit au musée.