Saif Ali Khan est né le 16 août 1970 à New Delhi en Inde. Il est le fils de l'actrice Sharmila Tagore et du joueur de cricket légendaire des années 70, Mansoor Ali Khan (surnommé « Tiger »). Sa grand-mère était Bégum de Bhopal, son oncle Nawabzada Sher Ali Khan Pataudi était Major-Général dans l'armée Pakistanaise. Sa sœur Soha Ali Khan est également actrice.

Il se marie à 21 ans avec l'actrice Amrita Singh, mais s'en sépare en 2004. Saif Ali Khan a deux enfants : Sara et Ibrahim. Saif entretient une relation depuis 2007 avec l'actrice de bollywood Kareena Kapoor.

Saif Ali Khan connaît des débuts difficiles à Bollywood. Très indiscipliné, il se fait renvoyer de son premier tournage pour état d’ébriété et retards à répétition.

Il connaît son premier succès en 1994 dans le film Yeh Dillagi avec Kajol et Akshay Kumar. Les films suivants ne confirment pas l’espoir annoncé par son premier succès. Il faut attendre 2001 avec Dil Chahta Hai pour relancer sa carrière et avoir la reconnaissance du public et du milieu de Bollywood.

Très à l’aise dans les comédies dans le rôle d’homme moderne (Kal Ho Naa Ho, Hum Tum, Salaam Namaste), il montre également tout son talent dans des rôles plus dramatiques comme dans Ek Hasina Thi et des rôles plus romantiques comme dans Parineeta.

Il rejoint en 2004, Shahrukh Khan, Rani Mukerji, Preity Zinta, Arjun Rampal et Priyanka Chopra dans le Temptation 2004 Concert, grand show au succès international reprenant les chansons les plus populaires de Bollywood.