Colin Mac Leod est un immortel. Il traverse les Ages depuis des siècles afin d'assouvir sa vengeance contre Marcus, le général romain responsable du meurtre de sa femme et de l'extermination de son clan. Années après années, combats après combats, Colin affronte d'autres immortels afin d'accroître sa puissance et de terrasser Marcus, l'immortel qui lui a volé son âme. Bien des siècles plus tard, dans la ville de New York dévastée par un virus, Colin retrouve enfin son ennemi. Mais, le combat de l'Highlander va se transformer en guerre pour sauver l'humanité.