A la suite du massacre de Sandy et Bobby dans la forêt de Racon, le colonel Albert Wesker est appelé ainsi que son commando des S.T.A.R.S pour aller enquêter sur place. Flairant une affaire inhabituelle, le colonel fait appel à ses deux anciens collègues du Viêtnam, Spring Fellow Hawk et Dur Snake, tous deux reclus depuis la mort de St John en 1969. Mais leur nouvelle collaboration va rapidement laisser place au cauchemar: Heinrich Kroeger, Sniper Waf et Fluide Snake Octopus sont de retour d'un passé oublié...