Accueillez chaleureusement Josie & the Pussycats ! Ce groupe, composé de trois splendides jeunes filles déguisées en félins, ne demande qu'à être connu du public, mais elles sont sur le point de sortir de l'anonymat. Wyatt Frame (Alan Cumming), qui travaille à la maison de disques MegaRecords, a découvert leur musique et leur charme et désire leur faire signer un contrat sans plus tarder. C'est une occasion en or qu'elles saisissent sans hésiter. Ainsi, Josie & the Pussycats s'apprête à devenir le prochain grand groupe de musique pop au même titre que Du Jour, une formation de jeunes garçons. Leur premier album est rapidement mis en boîte et connaît un succès foudroyant.
Toutefois, Valerie Brown (Rosario Dawson) et Melodie Valentine (Tara Reid) découvrent les réelles intentions de Wyatt et de Fiona (Parker Posey), la directrice de MegaRecords : grâce à une machine sophistiquée, ils incluent dans les chansons des messages subliminaux pour que les adolescents achètent seulement leurs disques. Mais lorsque Fiona apprend que son plan risque de tomber à l'eau, elle tente de reléguer Valerie et Melodie au second plan pour se consacrer uniquement à la carrière de Josie. Qu'adviendra-t-il du groupe et de leur musique ?