Trois ans après avoir arrêté le docteur Hannibal Lecter, Will Graham vit paisiblement avec sa femme et son fils en Floride. Les blessures physiques que lui a infligées ce dangereux criminel ont disparu, mais il garde encore quelques séquelles psychologiques de sa rencontre avec lui. Cette mauvaise expérience l'a amené à se retirer du FBI.

Un jour, son ancien patron vient lui rendre visite. Il a besoin de son aide pour traquer un tueur en série connu sous le nom de "la petite souris". Ce dernier a déjà massacré deux familles durant des nuits de pleine lune. Le FBI ne dispose que de quelques jours avant qu'il ne frappe à nouveau. Will ne se sent pas prêt à reprendre du service, mais a-t-il réellement le choix ?
Afin de comprendre les motivations de ce tueur, il se voit contraint de demander l'aide du docteur Lecter, qui se trouve au centre de détention psychiatrique de Baltimore.